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O que é e como estudar a dor?

Nesse mês (13) comemoramos o dia do neurocientista. Para celebrar essa data tão especial, nada melhor que mais um episódio de Batalha de Neurocientistas! Estrelando os professores Roberto Lent e Marília Guimarães, conversando sobre o estudo da dor, clique aqui para ouvir o episódio.

A Dra. Marília é pesquisadora da UFRJ e do Instituto D’OR de Pesquisa e Ensino (IDOR). O seu grupo foi pioneiro em desenvolver um modelo para estudo de neurônios da dor usando células tronco humanas cultivadas em 3D em laboratório (figura abaixo).

A dor é um mecanismo de defesa que nos faz identificar e aprender situações potencialmente nocivas. Ela é também um dos maiores sintomas que leva pacientes a procurar atendimento médico. Se prolongada, pode se tornar um fardo considerável na vida dos pacientes, por isso é tão importante estudá-la.

O que é a dor?

A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) recentemente revisou a definição de dor, definindo-a como uma experiência sensorial e emocional associada, ou semelhante a que se associa, a dano tecidual em potencial ou real. Parece uma definição complicada para uma sensação claramente desagradável que todos nós experimentamos em algum momento da vida.

A IASP ainda adiciona alguns conceitos relevantes a definição de dor, dos quais vamos destacar três:

1. A dor é sempre uma experiência pessoal que é influenciada em menor ou maior grau por fatores biológicos, psicológicos e sociais.

Tendemos a pensar na dor como um fruto direto de um estímulo, como aquela topada com o dedo do pé, ai! Assim, não nos damos conta dos mecanismos biológicos por trás da detecção do estímulo e sua percepção que influenciam na intensidade daquela experiência dolorosa. Um exemplo extremo de como esses fatores podem influenciar na dor é em situações de guerra. Soldados gravemente feridos podem continuar andando e combatendo por um tempo sem, por muitas vezes, se dar conta da gravidade dos seus ferimentos. Ou seja, a percepção da dor pode ser atenuada por fatores como o estresse e, no caso, a necessidade de sobrevivência.

2. A dor e a detecção de estímulos dolorosos são fenômenos biológicos distintos.

Nós possuímos a capacidade de detectar estímulos dolorosos oriundos da pele e de diversos órgãos internos por meio de neurônios sensórios chamados nociceptores. Os nociceptores são fibras nervosas periféricas de pequeno calibre que possuem receptores especializados para perceber mudanças ao seu redor, como temperaturas extremas, pressão mecânica e moléculas químicas. Um dos receptores presentes em nociceptores é o TRPV1, que responde a molécula capsaicina, substância que dá a ardência da pimenta malagueta. Quando ativados, os nociceptores propagam a informação para uma via de neurônios da medula espinhal até o cérebro. Lá, as informações são integradas com outros estímulos e fatores, como associados ao estado psicológico, contexto social, experiências e aprendizados anteriores e etc. Só então, temos a experiência consciente da dor.

O grupo da Dra. Marília desenvolveu um modelo de estudo para parte periférica de detecção do estímulo doloroso, ou nocicepção. Em laboratório, os pesquisadores foram capazes de recriar nociceptores humanos totalmente funcionais (figura abaixo). O processo inicia-se com células tronco humanas de pluripotência induzida (hiPSCs), que podem ser geradas à partir da reprogramação de células da urina de doadores, por exemplo. Essas células são diferenciadas a células tronco da crista neural, depois a neurônios sensórios e, por fim, a neurônios periféricos sensoriais funcionais em estruturas semelhantes a gânglios.

Neurônios sensórios da dor cultivados em 3D em laboratório.
Neurônios sensórios da dor (nociceptores) diferenciados de células tronco humanas de pluripotência induzida formam estrutura semelhante a um gânglio. Em azul, o núcleo das células. Em amarelo, marcação para o receptor TRPV1, que responde a substância que dá a ardência da pimenta malagueta. Em verde, marcador de prolongamentos de neurônios (beta-tubulina III). Retirado de Guimarães e col., Front. Mol. Neurosci., 2018. https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00277

No exemplo dos combatentes, mesmo não sendo abalados pela forte dor, provavelmente seus nervos periféricos ainda respondem a gravidade de seus ferimentos. Ao mesmo tempo, em casos de pacientes amputados, eles podem sentir dor em membros que já não estão mais ali (membros fantasmas). Dessa forma, a dor não é uma experiência oriunda unicamente da detecção de estímulos dolorosos e não pode ser estimada simplesmente pela atividade dos neurônios sensórios da dor (nociceptores). Por isso, nociceptores cultivados artificialmente em laboratório, como os da pesquisa da Dra. Marília, ainda que tenham atividade e respondam a estímulos químicos, não sentem dor. Contudo, ainda são bons modelos para o estudo da nocicepção e de compostos analgésicos.

3. A descrição verbal da dor é somente um dos muitos comportamentos para expressar dor; inabilidade de comunicar-se não nega a possibilidade que um humano ou animal não-humano sinta dor.

Embora a dor seja uma experiência pessoal e, que não possa ser aferida pela ativação dos nociceptores, ela pode ser medida através do relato de uma pessoa. Contudo, nem todos podem se expressar através da fala, porém ainda sim, podem sentir dor. A dor pode se expressa por diversos comportamentos, como gemido/grito, expressão facial, contratura muscular e etc.

O manejo da dor é necessário e ético tanto para humanos quanto para animais não humanos. Porém, como estudar a dor? O estudo da dor e de analgésicos depende muito, historicamente, de experimentos realizados em pessoas e animais. Muitas das vezes isso implica em infringir dor de forma controlada, o que levanta questões éticas que não devem ser ignoradas. Por isso é tão importante pesquisas que visem o desenvolvimento de novos modelos de estudo que possam minimizar o uso de animais – como o desenvolvido pela Dra. Marília, baseado em um sistema celular humano em 3D.

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